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基于聚多巴胺特性构建的肿瘤靶向药物递送系统的研究进展

来源

《药学学报》2021 年

作者

苏玉培，潘昊，刘丹丹，王家辉，丁平田，潘卫三

沈阳药科大学药学院

辽宁大学药学院

辽宁科技学院生物医药与化学工程学院

摘要

聚多巴胺（polydopamine, PDA）是受到贻贝中黏附蛋白启发而合成的一种新型聚合物，其具有良好的生物相容性、优异的光热转换性能、黏附性与高化学反应性和多重药物释放响应机制等天然优势，在肿瘤靶向药物递送系统中得到了广泛的应用。

本综述就近年来基于PDA构建的药物递送系统在肿瘤靶向中的应用进行了总结，以期为构建更合理、更有效的基于PDA的多功能协同肿瘤治疗平台提供参考。

关键词

聚多巴胺；药物递送系统；肿瘤；纳米粒；药物制剂

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正文

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癌症是导致人类死亡的主要原因之一，也是延长人们预期寿命的重要障碍[1]。化疗（chemotherapy，CT）是一种被人们广泛接受的治疗恶性肿瘤的方法，但化疗药物在体内的非靶向运输往往会导致药物在非肿瘤部位不必要的积累，从而可能导致严重的不良反应和多重耐药性[2]。另外，有些化合物具有良好的抗癌活性，但由于水溶性差、毒性大和不稳定等问题限制了其临床使用。幸运的是，利用纳米药物递送技术可以将药物靶向递送至肿瘤部位，减少药物对非靶部位的暴露，提高了抗癌药物的安全性和有效性[3]。近年来兴起的诊断和治疗一体化、光疗和化疗协同治疗等联合治疗方式已经被证明其疗效远大于单一的化疗模式，这为纳米药物载体的设计提供了新的思路，引起了人们的研究兴趣[4,5]。因为用于构建多功能药物递送载体的纳米材料存在着功能有限、基团修饰困难和生物相容性差等不足，所以制备的药物递送载体常常工艺复杂和载药量低，阻碍了其在药剂学领域的应用。

聚多巴胺（polydopamine, PDA）是一种多功能的新型仿生材料，具有良好的生物相容性、优异的光热转换性能、黏附性与高化学反应性和多重药物释放响应机制等天然优势，通过自聚合反应不仅可以形成PDA 纳米粒，还提供了一种简单而通用的材料表面功能化方法，能够在各种无机和有机材料表面生成薄膜涂层，从而可以获得多种多功能纳米粒，自2007 年首次被报道后，已被广泛应用于构建肿瘤靶向药物递送系统[6]。

因此，本综述介绍了PDA 的制备方法和在构建药物递送系统中的优势，并对4 种基于PDA 构建的常见纳米载体在肿瘤靶向药物递送系统方面的应用进行了总结，以期为开发基于PDA 的肿瘤靶向药物递送载体提供一定的研究思路。

1

PDA 的制备及其在构建药物递送系统中的优势

1.1 PDA 的制备

目前制备PDA 的方法主要有电聚合法、酶氧化法和溶液氧化法，其中溶液氧化法因其反应条件简单、成本低廉、易于放大制备而应用最为广泛，其反应为多巴胺（dopamine，DA，图1）单体在pH > 7.5 的碱性溶液中自发氧化聚合，溶液颜色由无色变为深棕色[7,8]。

由于PDA 的反应位点及反应所涉及的作用力较多，所以其复杂结构组成和自聚合反应的分子机制目前尚未被充分研究，目前人们普遍认可的理论为PDA 是通过非共价自组装和共价聚合两种不同的途径形成的[9,10]。溶剂、温度、pH、氧化剂、DA 的浓度和反应时间等关键因素会影响PDA 的形貌、膜厚度和反应速率，因此可以通过改变这些条件获得理想性状的PDA 纳米粒[11]。由于构建不同类型的载体所用的方法及材料有所不同，具体的制备方法将在下文介绍4 种基于PDA 构建的常用载体时分别予以说明。

1.2 PDA 在构建药物递送系统中的优势

1.2.1 良好的生物相容性

为了避免药物载体进入机体后产生系统毒性，其生物相容性显得尤为重要。PDA 具有良好的血液相容性，无明显溶血现象，对A549 和HeLa 的人源细胞系没有急性毒性，MC3T3-E1 和PC12 的鼠源细胞系可以在PDA 涂层表面正常贴附生长，从细胞层面证明了PDA 的安全性[12-14]。由于生物体内环境复杂，还需评价PDA 对于机体是否具有潜在毒性。半数致死剂量（median lethal dose，LD 50 ）是评价药物急性毒性的指标，PDA 纳米粒空白载体的大鼠LD 50 （ 静脉注射） 为483.95 mg·kg -1 ， 95% 置信区间为400.22~585.19 mg·kg -1 。另外，通过检测肝功能的关键生化指标未发现有肝损伤，全血检查证明PDA 对血红素的生理调节和机体的免疫反应无干扰，表明PDA 对于机体的毒性很低[15]。

药物递送的载体材料在体内需要及时进行生物降解，否则长期滞留容易引起严重的不良反应。PDA 纳米粒在过氧化氢（H 2 O 2 ）的作用下会失去紫外吸收，并且伴随有褪色的现象，而机体内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶广泛存在于吞噬细胞和很多器官中，能够产生H 2 O 2 这种内源性分子，这说明PDA 在体内是可以生物降解的[15,16]。然而，PDA 在体内的详细降解机制及降解产物尚不明确，有待进一步系统地研究。

1.2.2 优异的光热转换性能

光热疗法（photothermal therapy，PTT），顾名思义，是一种依靠光热转换材料在近红外光（near infrared，NIR）照射下肿瘤组织局部产生足够的热量来消融癌细胞的治疗方法，其以非侵入性和局部性的特点在过去的几十年里受到了广泛的关注和研究[17,18]。在光热治疗时肿瘤细胞温度达到42～43℃后开始产生光热损伤[19]，但想有效消融每一个癌细胞，肿瘤组织的中心温度需要达到50℃以上，这样形成的温度梯度能够确保肿瘤边缘部位同样达到治疗需要的温度，因此选择光热转换效率高的光热剂对于实现光热疗效最大化十分重要[20,21]。

摩尔消光系数是评价光热性能的指标之一，能够表示PDA 对于NIR 的吸收能力，PDA 的摩尔消光系数为7.3×10 8 cm 2 ·mol -1 ，虽然这个值略低于卟啉纳米囊泡（≈10 -9 cm 2 ·mol -1 ），但仍高出许多PTT 试剂，如硒化铜、碳纳米管和孔雀石绿等[15,22]。此外，PDA 还具有高达40%的光热转换效率，能够将吸收的NIR 高效地转化为热能，这是因为其具有良好的光稳定性和可忽略不计的共振光散射的优点，能够在NIR 照射下（60 min，808 nm，2 W·cm -2 ）保持结构形态稳定并且光热转换的能量损失很小。在体内外实验中，由PDA 制备成的平均直径为70 nm 的纳米球在给予NIR 照射后能够有效消融肿瘤细胞和组织，而单独照射NIR 或给予PDA 制备的纳米粒时，肿瘤细胞均能存活，证明了PDA 在PTT 领域的潜在应用价值。此外，光热效应除了杀死癌细胞外，还能产生声波，声波可以被探测并转换为成像信号，这就是光声成像（ photoacousticimaging，PAI）[23]。因此，PDA 对于NIR 的强吸收能力可以用于PAI 领域，为肿瘤诊断提供一种新的成像方式。

1.2.3 黏附性和高化学反应性

目前人们普遍认为PDA 中大量共存的邻苯二酚和氨基是导致其对几乎所有无机或有机基质材料表面都具有强大的黏附力的主要原因，但其确切的黏附机制目前尚不清楚[6,24]。PDA 纳米载体能够在水中稳定保存数月，并且无团聚现象，即使分散于10%的血清溶液中24 h 后其紫外吸收也几乎无任何变化，说明其具有良好的胶体稳定性，因此其可以利用PDA 的自聚合反应在易团聚的基质纳米材料（碳纳米管、金纳米粒和磁性纳米粒等）表面黏附沉积一层薄膜，形成壳核结构，提高纳米粒在水溶液中的分散性[15,25,26]。

更重要的是，以巯基或氨基封端的分子可以通过迈克尔加成或席夫碱反应与PDA 表面的邻苯二酚或氨基相连，实现对PDA 的功能化修饰[27]。另外，PDA 的邻苯二酚结构单元能与很多金属离子如Gd 3+ 、Mn 2+ 和Fe 3+ 进行鳌合（图2），可作为核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的纳米探针，不仅可以在治疗前检测肿瘤组织的位置和大小，而且可以对治疗过程进行监测, 在肿瘤诊断治疗学上有广阔的应用前景[28]。

PDA 作为药物载体而言，抗肿瘤药物如多柔比星（doxorubicin，DOX）、紫杉醇（paclitaxel，PTX）、喜树碱和姜黄素等的芳香骨架能与PDA 中丰富的芳香环通过π-π 堆积的相互作用而吸附在PDA 表面，在生理条件下能够稳定地装载药物，药物泄露较少，当到达肿瘤细胞内部后能够在溶酶体的酸性条件下开始释放药物，表现出PDA 强大的药物递送潜力[29]。

1.2.4 多重药物释放响应机制

化疗药物在肿瘤部位的有效释放是治疗的前提，而PDA 作为一种具有多种刺激响应型释药机制的药物递送载体材料，能够响应NIR 的外源性刺激，以及pH 和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的内源性刺激，保证药物在血液循环中稳定存在于纳米载体中，当纳米粒被肿瘤细胞摄取后实现药物的智能释放。

虽然健康组织和肿瘤细胞的细胞内 pH 值相似，但肿瘤细胞外pH 值低于正常组织。在正常组织和血液中，细胞外的pH 值在7.4 左右。快速生长的肿瘤细胞通常具有较高的代谢速率，缺氧和高糖酵解活性是实体瘤的共同特征，以乳酸为主的酸性代谢产物将在瘤细胞外间质蓄积，同时血流灌注不良阻碍了物质交换，导致肿瘤细胞外的pH 值会降低至6.5～6.9[30,31]。当纳米粒依赖肿瘤的高通透性和滞留效应到达肿瘤组织后，纳米粒需通过内涵体-溶酶体途径运输进入细胞，内涵体和溶酶体的pH 分别会低至5.5～6.0 和4.5～5.0[32]。PDA 表现出两性离子性，这是因为PDA 含有大量的氨基和酚羟基，在低pH 时，由于氨基的质子化作用带正电；在高pH 时，由于酚基的脱质子化作用而带负电，这将会对带电药物分子的吸附和释放产生影响[33]。因此，利用PDA 和药物的电荷性质可以用于设计肿瘤微环境pH 响应释放药物的纳米递送系统，使药物在血液循环中能够稳定存在于递送载体中，在肿瘤酸性环境下将药物释放出来，如在pH 7.4 的条件下PDA 通过π-π 堆积作用装载DOX，在酸性条件下PDA 和DOX的氨基质子化，增大了DOX 的溶解度，从而释放药物[34]。此外，通过透射电子显微镜还发现在酸性条件下PDA 层会逐渐脱落，介质会逐渐变为棕色，且随着介质酸性的增加而加快，可能会影响药物与PDA 的相互作用[35,36]。

细胞内的主要氧化活性物质是活性氧（reactive oxygen species，ROS），包括单线态氧、羟基自由基、超氧阴离子和H 2 O 2 等。在正常生理条件下，生物体内的ROS 保持在较低的平衡水平，维持着细胞正常的生长凋亡，但肿瘤细胞由于受到致癌刺激、代谢活性增加和线粒体功能障碍等因素的影响，表现出细胞内ROS 含量增加的氧化应激状态[37,38]。H 2 O 2 是氧代谢的重要产物，也是细胞氧化应激的重要标志，其在肿瘤微环境中的浓度是正常组织的100 倍[39,40]。肿瘤细胞内较高水平的ROS 也会激活细胞内抗氧化体系以维持细胞内氧化还原稳态，促进肿瘤细胞存活。GSH 是细胞中最丰富的内源性抗氧化剂，过量的GSH可以清除具有细胞毒性的ROS，肿瘤组织中GSH 的浓度是正常组织的至少4 倍[41,42]，因此肿瘤组织内高浓度的GSH 可作为纳米载体释放药物的内源性刺激因子。Jiang 等[43]将PDA 与GSH 溶液进行孵育后发现，随着PDA 的浓度提高和孵育时间的延长，GSH 的浓度在逐渐降低，并且当向载药PDA 纳米粒中加入GSH 后药物释放量明显增加。Hao 等[44]通过液相色谱-质谱法分析了PDA 和GSH 处理后的质谱图，观察到GSH 处理PDA 后的质谱图中可以找到原PDA 的吸收峰，但明显增加了一些其他质荷比的峰吸收，这证实了GSH 可以破坏PDA 的聚合状态，扰乱PDA 和药物的相互作用，从而实现肿瘤细胞内高GSH响应的药物释放。

当温度升高时，药物与 PDA 之间通过芳香区的π-π 堆积非共价相互作用力将会被破坏，因此可以借助PDA 的光热效应有效地触发药物释放[45,46]。此外，通过观察开关激光器前后的药物释放曲线，可以发现NIR 照射能够显著引起药物的突释，即使经过多次照射，热触发的药物突释现象依旧明显，因此可以实现在特定时间点和要求剂量的个性化治疗[47]。

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基于 PDA 构建的药物递送系统在肿瘤靶向中的应用

靶向制剂从药物递送策略上可分为三大类：被动靶向、主动靶向和物理化学靶向[48,49]。虽然PDA 自身对肿瘤组织或细胞并无直接的靶向作用，但其却是实现装载化疗药物、造影剂和光热剂等诊疗物质，以及修饰靶向基团的关键载体材料。因此，对基于PDA 构建的常见的纳米药物递送系统（PDA 纳米球、PDA 介孔纳米粒、PDA 包被的纳米粒、PDA 纳米胶囊，图3）及其应用进行总结与归纳（表1）[50-62]，有助于了解PDA 在构建药物的肿瘤靶向递送中所发挥的作用及优势。

Figure 3 Schematic diagram of four common PDA-based nanoparticles. A: PDA nanospheres; B: Mesoporous PDA nanoparticles; C: PDA-coated nanoparticles; D: PDA nanocapsules

2.1 PDA 纳米球

在 50℃有氧的环境下，多巴胺在NaOH 溶液中通过自组装反应一定时间，而后经过高速离心回收产物、水洗、低速离心除去大颗粒的后处理即可得到粒径均匀的PDA 实心纳米球（polydopamine nanospheres，PDANP）[63,64]。根据制备方式的不同可将PDANP 分为两种：一种为首先制备出PDA 空白实心球状载体，然后通过载药或者二次修饰从而达到被动或主动靶向的目的；另一种为将原料药或合成的前体药物与DA 混合后再进行PDA 自聚合反应[65,66]。两种制备方式均不复杂，区别在于第一种制备方式中的原料药或配体修饰均是在PDANP的外表面进行的，因为PDA 的含量较高，所以在应用于PTT 时的光热疗效更高，但其载药量受限于有限的表面积；后者的混合载药方式能够提高载药量，同时能够减轻由高强度PTT 引起的对于皮肤和周围健康组织的损坏，更好地平衡PTT-CT 的协同作用，但混合载药过程中药物是否会降解或参与PDA 自聚合反应需进行后续验证。

除了 PTT 外，PDT 是另一种非侵入性的光介导疗法，作用机制为递送至肿瘤组织中的光敏剂在特定波长的光源照射下被激活，被激发的光敏剂分子与周围组织中的氧气作用生成细胞毒性物质—单线态氧，从而杀死肿瘤细胞[69,70]。此时PDA 在构建的纳米载体中的主要作用为负载光敏剂和化疗药物，如Yan 等[71]利用PDANP 先后装载微管聚合抑制剂诺考达唑和光敏剂以实现诊断成像与PDT-CT 协同治疗的目的。所用的光敏剂为ZnPc(TAP) 4 12+ ， 由酞氰化锌（ZnPc）和12 个二甲氨甲基基团（TAP）合成，其强烈的荧光信号可使其成为一种有效的探针，可以用于成像定位荷瘤小鼠的肿瘤位置，其NIR 照射波长为680 nm，在照射过程中因PDA 和ZnPc(TAP) 4 12+ 的NIR 照射波长不同而无法产生光热效应，因此在选择光敏剂时可以考虑其照射的波长能够同时发挥PDA 的光热响应作用，从而实现PDT-PTT 的协同治疗效果。

目前所研究的PDANP 大多通过π-π 堆积的方式进行载药，尽管所制备的PDANP 有所差异，并且所载化疗药物也不同，在不给予NIR 照射的情况下，药物在pH 7.4 的生理条件下24 h 内的累积释放度不超过40%，在内涵体或溶酶体 pH 5.0～6.0 之间的酸性细胞器环境中不超过80%；当给予NIR 照射后能进一步促进两种pH 条件下的释放，值得注意的是，NIR 对于pH 5.0～6.0 条件下的药物释放促进作用更加显著[50,52,72]。此外，还有一种载药方式为将前体药物通过酸性pH 敏感键连接到PDA 表面，使药物在生理环境下能够保持稳定，在到达肿瘤细胞后断裂敏感键，从而释放药物。Zhang 等[73]将喜树碱的前体药物通过pH 敏感的硅醚键以酰胺化的方式连接到PDA 表面，该纳米粒的载药量为24.7%，在pH 7.4 和5.0 的条件下，12 h 后药物分别释放了22.1%和91.8%，从中可以发现这种载药方式比通过π-π 堆积载药的释药速度更快，能够发挥更大的疗效，但其制备过程更加复杂，目前此类研究尚不多见。

2.2 PDA 介孔纳米粒

PDANP 自身的载药量不高，尤其当其同时装载多种药物时，会出现每种药物的载药量都比单独载药量低的竞争现象，因此PDANP 在多模态治疗方面的应用受到了限制， 而PDA 介孔纳米粒（ mesoporous polydopamine nanoparticles，MPDA）的出现很好地解决了这个问题。MPDANP 的制备方法为以三嵌段共聚物Pluronic F127（EO 106 PO 70 EO 106 ）和1,3,5-三甲基苯（1,3,5-trimethylbenzene，TMB）作为有机模板，溶于乙醇和水的混合物中，随后加入Tris-Hcl 缓冲盐溶液和DA 后聚合反应一定时间，离心后经乙醇和丙酮多次萃取除去产物中的模板即可[74]，其中富π 电子的TMB 通过与PDA 强烈的π-π 堆积相互作用是形成MPDA 的因素，通过改变TMB 和Pluronic F127 的质量比即可制备出理想直径和孔径大小的介孔纳米粒。与PDANP 相比，MPDA 中的孔隙显著提高了纳米粒的表面积，从而增加了载药量，Xing 等[75]设计的MPDA 以DOX 为化疗药物，并且通过π-π 堆积和疏水相互作用力在其表面修饰了药物外排抑制剂聚乙二醇1000 维生素E 琥珀酸酯，以抑制逆转肿瘤细胞的多重耐药性，增强肿瘤细胞对DOX 的敏感性。该纳米粒的载药量为2000 μg·mg - 1 ，明显高于PDANP 的DOX 载药量（52～660 μg mg -1 ），但因为介孔结构的原因导致了该纳米粒的光热转换效率为12.8%。

从结构上 看，MPDA 类似于介孔二氧化硅纳米粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs），两者均具有高比表面积、高载药量和表面可功能化修饰的特点[76]。相比而言MPDA 的生物相容性更好，制备条件和表面靶头修饰更为简单，并且与药物间的作用力使其在生理条件下的药物释放损失更小，载体本身还可以发挥PTT 和PAI 的作用。Wu 等[77]用MPDA 来装载具有H + 和H 2 O 2 响应的羰基锰[Mn 2 (CO) 10 ，缩写为MnCO]，制备了MnCO@MPDA 纳米粒，用于MRI/PAI 引导的CO 和光热联合治疗。该纳米粒在pH 7.4 的模拟血液中24 h 内释放量小于5%，显示了MPDA 对MnCO 的高效递送效率。MnCO@MPDA 通过被动靶向在肿瘤组织中蓄积后，MnCO 可与肿瘤富集的H 2 O 2 发生类芬顿反应，原位释放CO 气体，产生抗癌作用，但不引起严重的全身不良反应。在肿瘤的酸性pH 和过H 2 O 2 的条件下，Mn 2+ 逐渐释放，MRI T1 信号强度也随之增加，同时纳米粒的光热转换效率约为40%，使其具有良好的PTT-MRI/PAI 性能，这种双模态成像可以更方便地追踪药物在体内的分布和指导光热治疗最合适的时间。体内外实验表明，CO 和光热联合治疗优于单一的治疗模式，长期观察无肿瘤复发的迹象。此外，通过考察MPDA 与MSNs 对人脐静脉血管内皮细胞骨架形成的影响及细胞毒性，发现MPDA 的生物相容性更好，体现了PDA比MSNs 更加广阔的应用前景。

为了进一步减小 MPDA 在到达肿瘤组织之前的药物早释，可将其与刺激响应性门控系统结合，如将相变材料1-十四醇填充到MPDA 的孔道，作为药物释放的温敏门控，在NIR 激光的照射下1-十四醇由固态转变为液态，实现在肿瘤位点的按需释药[78]。Yang 等[79]设计了一种用全氟戊烷（perfluoro pentane，PFP）封装的载有DOX 的MPDA 纳米载体，该纳米粒具有45.6%的光热转换效率，可用于PTT-PAI。PFP@MPDA-DOX 在NIR 照射时会引起PFP 的液-气相转变，被封装的药物开始释放，同时会导致气泡的产生，可以作为超声成像（ultrasound imaging，US）的造影剂，实现双模态成像，充分发挥了PFP 的门控及成像功能。当PFP@MPDA-DOX 在pH 7.4 和5 的条件下24 h 后药物释放量少于13%和26.4%，当给予NIR 照射后在pH 7.4 和5 的条件下24 h 后药物释放量为45.6%和79.3%，这说明NIR 对于药物释放是决定作用，而酸性pH 起到促进作用，证明了PFP 的智能门控作用。

2.3 PDA 纳米胶囊

相比于其他基于PDA 构建的纳米粒，PDA 纳米胶囊（ polydopamine nano capsules，PDAC）结构的优势在于其中空结构非常有利于US，无需再额外负载造影剂，同时也比 PDANP 的表面积大，有利于提高载药量[80]。Zhang 等[61]制备的MPDA@DOX 的DOX 载药量为53.16%，同时其US 表现出了明显强烈的信号，并且显示出了浓度依赖性的US 信号趋势。PDAC 采用模板法制备，可分为软模板法和硬模板法，原理均为在室温有氧的条件下将模板分散于溶有DA 的10 mmol·L-1 Tris-HCl 缓冲液（pH 8.5）中，剧烈搅拌使其反应一定时间后使PDA 沉积于模板表面，然后利用溶剂选择性地溶解模板材料[6,81]。

硬模板法是指以固体纳米粒（CaCO 3、SiO 2和聚苯乙烯等）作为模板进行制备PDAC，其优势为固体颗粒的稳定性和单分散性，可以更好地控制最终纳米粒的形状和大小，然而硬模板法需要使用酸或者有机溶剂去溶解模板，容易对PDA 的性质产生影响[82-84]。软模板法的出现解决了这一问题，Cui 等[85]首次利用二甲基二乙氧基硅烷（dimethyldiethoxysilane，DMDES）在氨水溶液中水解和部分缩合形成单分散稳定的乳状液滴，所得的DMDES 乳滴直接作为沉积PDA 的软模板，采用一步界面聚合法制备了单分散的PDAC，用乙醇洗涤2 次即可去除乳液模板，无需使用刺激性化学试剂。Zhuang 等[86]采用软模板法制备出了直径为200 nm 的PDAC，其光热转换效率为40.43%，略高于相同直径的PDANP（37.14%）。PDAC 以DOX 为模型药物，在pH 7.4 的生理条件下24 h内仅释放了16%，在NIR 照射下达到18%；在pH 5.0 的模拟肿瘤细胞条件下，DOX 在24 h 内释放约35.1%，比生理pH 条件下的释放速度快2 倍以上，给予NIR 照射后释放量最终达到45%，说明药物释放具有pH 响应性和NIR 响应性。该系统在体外和体内实验中均被证明可有效消融肿瘤。此外，由于其中空结构和高光热转换效率，PDAC 光声信号强度比相同粒径的PDANP 对照组高出2 倍以上，这项研究展示了PDAC 作为一种新型治疗诊断剂的巨大潜力。

2.4 PDA 包被的纳米粒

PDA 包被的纳米粒的制备方法为在室温有氧的条件下，DA 在10 mmol·L -1 Tris-HCl 缓冲液（pH 8.5）中自发沉积在纳米粒表面形成一层PDA 薄膜，离心取沉淀后再重分散即可[6]。PDA 对几乎所有类型的基质表面都具有强大的黏附力的性质极大地拓宽了其他载体材料的应用范围，通过包覆所需的功能材料可以实现多模态诊断成像和联合治疗的目的。PDA 包被的纳米粒能将药物先包封于内部，而后在PDA 表面进行靶向配体修饰，此举能将载药和化学修饰分离，既能赋予纳米粒主动靶向的功能，同时在血液循环中减小复杂的生理环境对于药物性质的干扰，在构建复杂的纳米载体方面具有显著优势。

PDA 包被的纳米粒中的PDA 可作为药物释放的门控，在血液循环中减少药物的早释，当纳米粒进入肿瘤细胞后触发pH 和GSH 刺激下的双响应释药行为。Du 等[87]利用PDA 包覆负载DOX 的MSNs 构建了pH 和GSH 双敏感的新型控释纳米载体MSNs-DOX@PDA，角蛋白（keratin）通过Fe 3+ 介导的配位作用包覆在MSNs-DOX@PDA 的外部，制成MSNs-DOX@PDA@keratin 纳米粒。其中keratin 具有生物可降解性和生物相容性，能够有效地避免免疫反应和过敏反应。MSNs-DOX@PDA@keratin 纳米粒在pH 5.0 的条件下50 h 内DOX 累积释放量为26.7%，是pH 7.4 条件下释药量的2.7 倍；在pH 5.0 和10 mmol·L -1 GSH 的条件下，DOX 的释放量为41.9%，是pH 5.0 时的1.57 倍。这说明在生理条件下PDA 涂层会堵塞MSNs 的孔隙，阻止药物释放，而在酸性条件下能够逐渐脱落，从而释放药物。因此，PDA 是实现药物在肿瘤细胞内智能释放的理想药物递送载体。

虽然 PDA 并不具有肿瘤靶向的特异性，但可以通过对PDA 表面修饰透明质酸（hyaluronic acid，HA）和叶酸（folic acid，FA）等众所周知的肿瘤标志物，在不改变纳米粒整体生物分布的情况下增加纳米粒与肿瘤细胞过表达的受体或特定分子的相互作用，从而显著增加递送到肿瘤细胞的药物数量[88]。

Cheng 等[89]在载有DOX 的MSNs 表面包覆PDA 后引入了PEG-FA（记为MSNs-DOX@PDA-PEG-FA），以提高纳米粒的靶向效率。体外药物释放实验表明，在pH 7.4、5.6 和2.0 的条件下MSNs-DOX 的药物释放量始终大于MSNs-DOX@PDA 和MSNs-DOX@PDA-PEG-FA，说明了PDA 涂层能够有效抑制药物的释放，DOX 释放呈pH 依赖性，随着酸性的增强而加快。体内外实验证明，MSNs-DOX@PDA-PEG-FA 的对肿瘤细胞和组织的靶向作用明显大于MSNs-DOX@PDA。值得注意的是，MSNs-DOX@PDA 和MSNs-DOX@PDAPEG-FA 的药物释放曲线无显著差异，说明FA 的修饰对药物释放无影响。然而有研究利用HA 修饰PDA 包被的纳米粒，其中发现HA 会延缓药物的释放，这说明PDA 表面的化学修饰可能会影响PDA 与药物间的相互作用力和其理化性质，因此在设计药物递送系统时应注意考察在PDA 表面修饰后对纳米粒的影响[90]。由于迈克尔加成和席夫碱反应的条件比较温和，抗体、多肽、核酸适配体等在有机溶剂或反应条件下不稳定的靶头也可以容易地连接到PDA 表面而不丧失其生物活性[91]。

在多模态联合治疗肿瘤方面，PDA 包被的纳米粒除了可以像其他PDA 纳米粒一样装载光敏剂和光热剂外，还可以通过包被其他传统纳米粒改善其固有缺点，实现增效作用。Cao 等[92]利用PDA 包覆ICG 和铂纳米粒，解决了高反应性铂纳米粒因粒径极小（10 nm 以内）而易被泌尿系统清除的问题，被肿瘤细胞摄取后能够催化过表达的H 2O 2转化为O 2，缓解缺氧环境，提高了O2 依赖的PDT 疗效，同时PDA 和ICG 在NIR 照射下发挥PTT 作用，从而更好地发挥PTT-PDT 协同治疗的作用。Zeng 等[93]用中空介孔MnO 2包覆光敏剂二氢卟吩e6（chlorin e6，Ce6），进一步涂覆叶酸功能化的PDA，可以实现MRI 引导的PTT-PDT 联合治疗，其中MnO 2在酸性和H 2O 2环境中迅速降解为Mn2+和O 2，前者可以用于MRI 成像，后者可以极大的缓解肿瘤缺氧，增强Ce6 的PDT 疗效。因此PDA 拓宽了更多传统纳米粒在药物递送系统中的应用，所设计的纳米递送平台有望实现更高效的联合治疗效果。

一些特殊的物理化学方法也可以实现靶向给药，如可利用 PDA 的黏附性对铁、镍、钴等金属及其氧化物等磁性物质进行包覆，在体外局部磁场的引导下将纳米粒定向富集于肿瘤部位，实现磁性靶向，以减轻药物对机体的系统毒性[94]。Li 等[95]开发了一种以Fe 3 O 4 为核心，聚多巴胺包覆后将透明质酸和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的偶联物连接到PDA 表面的PTT-CT 纳米平台(Fe 3 O 4 @PDA@HA-MTX)。Fe 3 O 4 是经FDA 批准的能够用于体内MRI 的显像剂，此外还可用于肿瘤的磁性靶向药物递送，快速地将纳米粒运输和富集到肿瘤部位，从而最大限度地减少在血液循环期间带来的不良反应。通过化学反应将MTX 与HA 偶连，具有双重靶向作用，能够进一步提高肿瘤靶向效率。PDA作为负载DOX 的多功能外壳，用以同时实现药物的控释和PTT，因为药物装载于PDA 表面，因此释放曲线和PDANP 类似。为了验证纳米粒的磁靶向性，纳米载体装载了作为荧光探针的ICG，无论是NIR 荧光成像还是MRI 的结果都证实了施加恒定磁场后Fe 3 O 4 @PDA@HA-MTX 在肿瘤部位的积累显著增强。在体内PTT 实验中12 h 时给予NIR 照射，Fe 3 O 4 @PDA/DOX@HA-MTX 施加恒定磁场前后的温度分别升到了42 和46℃，也印证了磁靶向的肿瘤富集作用。

体内药效学实验显示给予制剂2 周后，Fe 3 O 4 @PDA /DOX @HA-MTX+NIR 组和Fe 3 O 4 @PDA/DOX@HA-MTX+NIR+磁场组均会将小鼠肿瘤完全消除，并且后者肿瘤消除速度更快，因此PDA 通过包被磁性纳米粒可实现物理靶向的目的。

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总结与展望

综上所述，PDA 是一种制备简单又可一物多用的载体材料，在构建纳米载体中发挥着关键的桥梁作用，能够将多种功能分子或基团通过PDA 自聚合反应、共价修饰、π-π 堆积和氢键等作用力有机地结合在一起，从而实现“1+1 >2”的协同治疗效果，在药物靶向递送和多模式协同治疗方面具有巨大的发展潜力。

虽然对于 PDA 的研究和应用已经取得了很多成果，但仍有一些问题需要去解决。首先，PDA 的自聚合反应机制和体内的降解过程非常复杂，有待进一步分析验证；其次，临床研究发现多种药物联用可以降低用药剂量，同时能够起到减毒增效的作用，由于不同药物的性质各异，难以在一个反应中同时定量装载多种药物；最后，在制备PDA 包被的纳米粒时，如果内核结构是需先载药的部分（如MSNs），则应该注意在进行PDA 包覆和表面修饰的反应过程中是否有药物泄漏的情况。相信在后续的不断研究中，PDA 在肿瘤靶向药物递送方面会有更加广阔的应用前景。

作者贡献：潘昊和刘丹丹负责论文的选题和思路设计；苏玉培和王家辉负责该综述的调研与撰写；丁平田和潘卫三负责论文的指导与审阅。

参考文献

详见《药学学报》2021年

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